Синдром раздраженного кишечника — болезнь со многими неизвестными, некоторые терапевтические аспекты
Рассмотрены подходы к диагностике синдрома раздраженного кишечника, ообсужедены возможности лечения больных и критерии его эффективности. Показано, что пинаверия бромид ингибирует не только гипермоторику кишечника, но и пути развития висцеральной гиперчув
Approaches to diagnostics of irritated bowels syndrome have been analysed. Possibilities of treatment and criteria of its effectiveness have been discussed. Pinaverii bromidum inhibits not only bowels’ hypermotility but the ways of visceral hypersensibility development.
Синдром раздраженного кишечника (СРК) — функциональное заболевание, этиология которого до конца неизвестна, а в лечении его и сегодня остается больше вопросов, чем ответов. СРК объединяет такие клинические состояния, как боли и/или дискомфорт в животе, которые облегчаются после дефекации и связаны с изменением частоты дефекации и/или формой стула [1]. СРК также известен как синдром «войны в Персидском заливе», когда у многих солдат, участвовавших в военном конфликте, обнаруживались симптомы данного страдания [2].
Распространенность СРК в большинстве стран мира составляет в среднем 20%, варьируя от 9% до 48% в различных популяциях. При этом показатель обращаемости населения по поводу данного заболевания определяет его социальный и культурный уровень. СРК чаще встречается у женщин (от 64% до 69%) [3–5]. Распространенность заболевания тесно связана с диагностическими критериями СРК — чем они жестче (Римский консенсус III), тем процент меньше, — а также с диагностическими возможностями органов здравоохранения, осуществляющих дифференциальный диагноз СРК [6]. СРК поражает, главным образом, молодых пациентов и нередко сочетается с другой функциональной патологией.
В России за медицинской помощью c симптомами СРК обращаются около 10% больных, при этом 5% пациентов попадают к врачам других специальностей — чаще всего к гинекологам, хирургам и эндокринологам [7]. Предикторами, приводящими пациентов за медицинской помощью при СРК, являются тяжелые соматические симптомы (боль, частая диарея, выраженный запор) и, нередко, признаки невротических и психопатических расстройств (тревожных, панических, фобических, стрессовых, депрессивных и др.).
Триггерами развития СРК считаются:
Ранее СРК рассматривался как диагноз исключения. Однако сегодня, по мнению ряда исследователей, он должен ставиться с помощью определенного дифференциального ряда [8].
В настоящее время наличие СРК определяется по клиническим критериям, предложенным Римским консенсусом III, которые включают в себя наличие болей в животе или дискомфорта, а также явлений кишечной диспепсии (диарея, запор, метеоризм), в отсутствие тревожных симптомов («красных флагов»), таких как потеря веса, анемия и др. [6].
В зависимости от ведущего симптома предложено выделять четыре клинических подтипа СРК: СРК с запором (твердый или шероховатый стул в 25% и более дефекаций); СРК с диареей (кашицеобразный или водянистый стул в 25% и более дефекаций), смешанный (чередование затрудненной дефекации с неустойчивым стулом) и неспецифический подтип СРК. Последний характеризуется наличием недостаточной выраженности отклонений консистенции стула, необходимых для определения того или иного конкретного подтипа. У женщин несколько чаще регистрируются запоры, остальные формы у мужчин и женщин наблюдаются приблизительно в равных долях.
Вместе с тем точных биомаркеров для полноценной диагностики СРК не предложено [9].
СРК часто сочетается с функциональными расстройствами других органов и систем: фибромиалгией, синдромом хронической усталости (в 50% случаев), патологией височно-нижнечелюстного сустава (в 64% случаев), хронической болью в малом тазу (в 51% случаев) и др. [10].
Причины СРК не известны, вместе с тем в последнее время все больше материалов свидетельствует о связи СРК с воспалительной патологией, перенесенными инфекционными заболеваниями кишечника. Так, у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, особенно неспецифическим язвенным колитом, в стадии ремиссии выявляются симптомы, сходные с СРК [11]. Такая картина может наблюдаться и из-за продолжающегося субклинического минимального воспаления после острого бактериального или вирусного гастроэнтерита [12–14]. Она может быть обусловлена постинфекционным нарушением абсорбции желчных кислот [15] или изменениями микробного пейзажа кишечника [16], особенно в условиях хронического стресса. Есть данные, что развитие СРК является следствием стрессового расстройства с нарушениями связей по оси «мозг–кишечник», в том числе на уровне иммунной регуляции, включая Toll-подобные рецепторы (TLRs), являющиеся клетками распознавания чужеродных молекул. У пациентов с СРК выявлена активация целого ряда данных рецепторов [17]. Стресс, как известно, усугубляет кишечные симптомы у пациентов с СРК. Определенную роль в формировании СРК могут играть и генетические факторы [18].
Важным является выявление каскада патологических взаимосвязей между желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) и механизмами восприятия боли на всех уровнях от периферии до центральной нервной системы, включая нарушение моторики, висцеральной гиперчувствительности в корреляции с нарушениями серотонинергической передачи, которая может привести к возникновению как кишечных, так и внекишечных симптомов СРК [19, 20]. Серотониновые рецепторы, в частности 5-HT3 и 5-НТ4, участвуют в сенсорных и рефлекторных реакциях на раздражители при гастроинтестинальных расстройствах, обуславливая при патологии такие проявления, как абдоминальные боли, рвота, запор или диарея, нарушения пищевого поведения, измененные сенсомоторные рефлексы [21]. Было высказано предположение, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) могут влиять на функцию 5-HT3-рецепторов, улучшая самочувствие больных СРК, купируя как явления депрессии, так и соматические симптомы [22, 23].
Предполагается, что в условиях невроза нарушается деятельность центральной и вегетативной нервной систем, выражающаяся в нарушении баланса катехоламинов, биогенных кининов, кишечных гормонов (мотилина), эндогенных опиоидов. Все это может приводить к дисрегуляции деятельности кишечника, главным образом его моторики (первичная дискинезия толстой кишки). Однако до сих пор не совсем ясна связь двигательных расстройств толстой кишки со стрессовыми реакциями.
Одновременно следует сказать, что моторные нарушения при СРК не являются строго специфичными дискинетическими нарушениями для разбираемой патологии толстой кишки и могут наблюдаться при большинстве органической патологии кишечника вторично. Нарушения моторики, по-видимому, являются универсальной реакцией нервно-мышечного аппарата на воздействие тех или иных этиопатогенетических факторов, например, воспаление, перенесенную кишечную инфекцию, реакцию на какие-либо компоненты пищи, воду, метаболиты кишечной флоры, недостаток пищевых волокон в рационе, гиподинамию, подавление естественных позывов на дефекацию.
Повышение сократительной активности мышечного слоя стенки кишечника, спастическая активность, является основной причиной возникновения болей в животе у пациентов с СРК и связана с висцеральной гиперчувствительностью рецепторного аппарата.
Считается, что причина сниженного порога чувствительности кроется, главным образом, в психоэмоциональных особенностях больного. Основанием для данного утверждения является то, что психика и функция ЖКТ тесно связаны между собой. Известно, что до определенной степени кора головного мозга может существенно активизировать или тормозить ряд процессов, а некоторые физиологические акты (мозговая фаза пищеварения, рефлекторная рвота, акт дефекации) выполняются при ее непосредственном участии. Интенсивность стимулов может быть увеличена или уменьшена на спинальном уровне в зависимости от активирующих или тормозящих влияний головного мозга.
Подобное увеличение интенсивности стимулов часто наблюдается у больных с СРК. Так, при применении раздражения давлением (баллонная проба) или с помощью электростимуляции выявляется, что порог болезненного ощущения у больных с СРК значительно снижен, а пациенты склонны давать ощущению более негативную эмоциональную окраску, чем здоровые обследуемые. Повышение чувствительности приводит к тому, что и физиологические процессы, в норме не ощущаемые человеком, при висцеральной гиперсенситивности становятся доступными для ощущений. В ряде случаев указанные ощущения носят выраженный болевой характер (аллодиния).
В конечном результате при СРК возникает дискинезия (гиперсегментарный гиперкинез, антиперистальтический гиперкинез, или дискоординация тонического и пропульсивного компонентов моторики кишки, реже — дистонический гипо- или акинез, или нарушение имеет смешанный характер). Дисмоторика может давать тот или иной висцеральный болевой синдром, главным образом спастический.
Таким образом, среди всей симптоматики СРК лидером является боль, вызванная спазмом, в основе которого лежит непроизвольное сокращение гладких мышц кишечника, не сопровождающееся их немедленным расслаблением. На основании тщательного анализа клинических данных больных СРК Национальным институтом здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (National Institute for Health and Clinical Excellence — NICE) было сделано заключение, что препаратами первого выбора для указанной патологии следует считать спазмолитические средства — лекарственные препараты, устраняющие спазм гладкой мускулатуры внутренних органов. Выпущены новые рекомендации по диагностике и лечению СРК в системе первичной медицинской помощи [24]. Практические рекомендации Всемирной гастроэнтерологической организации (WGO Global Guideline IBS) по СРК от 2009 года также называют группу спазмолитиков в качестве основной терапии болевого синдрома при данном страдании.
В настоящее время национальные практические руководства (Guideline IBS) разных стран рекомендуют следующие спазмолитические средства: пинаверия бромид, отилония бромид, мебеверин, тримебутин, гиосцина бутилбромид, альверин и масло перечной мяты. Все перечисленные препараты показали значительное преимущество по сравнению с плацебо [24]. В клинической практике спазмолитики назначаются для купирования постпрандиальных симптомов за 30 мин до еды. В России при СРК отдается преимущество высокоселективным миотропным спазмолитикам, таким как пинаверия бромид и мебеверин.
Пинаверия бромид (Дицетел ® ), относящийся к антагонистам кальция, является лидером по эффективности у пациентов с СРК среди спазмолитиков на отечественном рынке. Дицетел, являясь селективным миотропным спазмолитиком, обладает очевидным преимуществом за счет быстроты купирования боли при СРК [28]. Дицетел избирательно блокирует потенциалзависимые кальциевые каналы гладкой мускулатуры кишечника и препятствует избыточному поступлению кальция внутрь клетки. В отличие от других антагонистов кальция, Дицетел проявляет одинаковое сродство к каналам в доступном и инактивированном состоянии, что обусловливает его высокую эффективность и отсутствие привыкания [29]. Сбалансированная работа гладкомышечного аппарата ЖКТ зависит от концентрации кальция в цитоплазме миоцита и его перемещений через клеточную мембрану. Ионы кальция играют роль не только в связке «возбуждение–сокращение», но и в связке «возбуждение–расслабление». Кальциевые каналы L-типа гладкомышечных клеток ЖКТ активируются двумя путями:
В случае если кальциевые каналы заблокированы молекулами пинаверия бромида, действие вышеуказанных пищеварительных гормонов и медиаторов не может быть реализовано.
Таким образом, пинаверия бромид ингибирует не только гипермоторику кишечника, но и пути развития висцеральной гиперчувствительности — краеугольного камня всей симптоматики СРК.
Кроме того, в мембранах гладкомышечных клеток кишечника человека недавно были открыты кальциевые каналы, чувствительные к механическим воздействиям. По-видимому, они являются зоной взаимодействия между гладкомышечными клетками и интерстициальными клетками Кахаля, пейсмейкерными клетками кишечника. Существование такого типа кальциевых каналов может изменить представление о желудочно-кишечной гладкой мускулатуре как о «сугубо двигательном органе», обладающем как двигательной, так и сенсорной функцией.
Эффективность применения Дицетела у больных СРК всех типов подтверждена клиническими исследованиями препарата как в нашей стране, так и за рубежом [30, 31]. Большинство исследователей на фоне применения данного спазмолитика в режиме монотерапии СРК (стандартная дозировка) показывают хорошие и очень хорошие результаты по полному купированию боли на уровне более 60%. Причем у части больных СРК с запором (преимущественно пациенты с легким и умеренно выраженным болевым синдромом) на фоне приема Дицетела кроме купирования боли появляется самостоятельный стул. Обнаруживается также и уменьшение времени кишечного транзита в основном за счет увеличения его скорости по дистальным отделам кишечника. Дицетел, в основном действуя на уровне кишечника, имеет и опосредованные эффекты, в частности облегчение пассажа желчи по билиарному тракту, связанное с уменьшением внутрикишечного давления, что косвенно стимулирует моторную активность кишечника (слабительный эффект желчи) при запорах функционального характера, в том числе и при СРК с явлениями запора.
Дицетел в остром периоде (3–6 дней) назначают по 100 мг 2–3 раза в день во время еды. После стихания обострения поддерживающей дозировкой пинаверия бромида является стандартная доза — 50 мг 3–4 раза в день, назначаемая на курс от 2 до 6 недель и более. Действуя селективно на кишечник, Дицетел не имеет побочных антихолинергических эффектов, поэтому его можно без опасений назначать пациентам с глаукомой и гипертрофией предстательной железы.
При этом следует учесть, что прием мебеверина в терапевтической дозе не вызывает типичных для холинолитиков побочных эффектов, таких как сухость во рту, ухудшение зрения, и нарушения мочеиспускания. Частота побочных эффектов, вызванных мебеверином, сравнима с таковой при приеме плацебо. Все это привело к тому, что мебеверин в настоящее время успешно используется примерно в 56 странах мира, а его эффективность и переносимость были продемонстрированы в 10 контролируемых и во многих открытых клинических исследованиях [26, 27]. Назначается мебеверин по 1 капсуле (200 мг) 2 раза в день за 20 мин до еды.
При СРК с явлениями диареи хорошо зарекомендовал себя антидиарейный препарат Лоперамид, который облегчает симптомы заболевания за счет уменьшения частоты и улучшения консистенции стула. Лоперамид действует на опиоидные рецепторы межмышечного сплетения, замедляя толстокишечный транзит. В двух рандомизированных контролируемых исследованиях [32, 33] обнаружено, что Лоперамид не был более эффективным, чем плацебо, при купировании болей в животе, но достоверно останавливал диарею. Есть данные, что у трети больных на фоне приема Лоперамида болевой синдром уходит вместе с диареей [34]. При СРК с диареей и болевым синдромом применение Лоперамида также дает хороший эффект в комбинации с Дицетелом, препаратами висмута (Де-Нол), обволакивающими препаратами, сорбентами (Смекта, Неосмектин, Пробифор и др.) и пробиотиками.
В частности, применение Де-Нола, по нашим данным, сопровождается положительной динамикой у больных СРК с диареей уже на второй-третий день лечения, вызывая устойчивую ремиссию к началу третьей недели лечения. Одновременно у большинства пациентов купируются боли и метеоризм. Копрологическое исследование регистрирует снижение условно-патогенной микрофлоры, рост числа лакто- и бифидобактерий.
Эффективным у пациентов с СРК с явлениями запора является комбинация лактулозы (Дюфалак ® ) по 30 мл в сутки однократно и мебеверина (Дюспаталин) по 200 мг 2 раза в день, в течение месяца, приводящая в 93,3% случаев к уменьшению клинической симптоматики, исчезновению боли, нормализации стула, исчезновению или уменьшению необходимости в сильных потугах при акте дефекации. Показано также применение и препаратов макроголя.
Перспективным направлением в лечении функциональных запоров является разработка препаратов, активирующих хлорные каналы второго типа. К таким средствам относится препарат любипростон — селективный активатор хлоридных каналов, облегчающий обратную диффузию хлоридов, натрия и воды в просвет кишечника. Во II фазе клинических исследований у больных СРК с запором достоверное купирование констипации отмечено при использовании суточных доз любипростона от 16 мкг до 48 мкг. Однако побочные эффекты (тошнота, диарея и боли в животе) при этом также были выраженными [35]. В третьей фазе испытаний применение любипростона в дозе 8 мг два раза в день на срок до 12 недель показало значительное преимущество по сравнению с плацебо у пациентов с СРК (в основном женщин) при меньшем проценте побочных эффектов. Уменьшались явления запора, дискомфорта в животе и/или боли, а также вздутия живота [36]. В настоящее время любипростон одобрен FDA для лечения хронического идиопатического запора у мужчин и женщин в дозе 24 мкг два раза в день и у женщин с СРК и явлениями запора в дозе 8 мг дважды в день.
Продофаминергическая активность сульпирида способствует его активирующему (антиастеническому), антидепрессивному (тимолептическому) действию и может содействовать улучшению когнитивных функций. При этом для сульпирида характерно благоприятное соматотропное действие, которое связывают как с центральным (подавление дофаминергических рецепторов в триггерном центре рвоты в головном мозге), так и с периферическим (нормализация моторики желудка, тонкой и толстой кишки, желчного пузыря) влиянием нейролептика. Показано, в частности, что препарат обладает антиэметическим (противорвотным) и антидиспепсическими свойствами.
Так, в ходе сравнительного открытого исследования с участием 60 больных с СРК показано превосходство сульпирида в сопоставлении с традиционной (базисной) терапией СРК [38]. Установлено, в частности, что доля пациентов с полной или значительной редукцией проявлений СРК среди пациентов, принимавших сульпирид, достигала 85%. Тот же показатель у больных на фоне базисной терапии составлял лишь 10%. Причем сульпирид эффективно воздействовал как на проявления СРК (боль, изменения стула), так и на сопутствующие им проявления соматизированной тревоги и депрессии.
В нашей практике лечения больных с СРК мы назначаем сульпирид (Просульпин ® ) с хорошим терапевтическим эффектом в дозе 50 мг 2–3 раза в день курсом до 3 месяцев.
При выявлении симптомов тревожной депрессии у больных СРК используют трициклические антидепрессанты или СИОЗС. Следует отметить, что коррекцию психоэмоциональной сферы целесообразно проводить совместно с клиническим психологом или психоневрологом.
В любом случае лечение СРК в обязательном порядке должно включать, кроме медикаментозной терапии, налаживание доверительного контакта с пациентом и рекомендации по питанию, а при необходимости и различные методы психотерапии. В лечении СРК также рекомендуются разнообразные дополнительные лечебные процедуры — лечебная физкультура, физиотерапия, методы, основанные на принципе биологической обратной связи.
Критерии эффективности терапии СРК:
Учитывая сложный и многофакторный характер СРК, наличие нескольких клинических форм заболевания, оптимальное лечение должно быть индивидуально и ориентировано на пациента.
Литература
А. А. Самсонов*, доктор медицинских наук, профессор
Е. Ю. Плотникова**, доктор медицинских наук, профессор
Н. Г. Андреев*, кандидат медицинских наук, доцент
М. В. Краснова***, кандидат медицинских наук
Е. Н. Баранова**
*ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития РФ, Москва
**ГБОУ ВПО Кемеровская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ, ***МБУЗ ГКБ № 3 им. Подгорбунского, Кемерово
Эффективность препарата спарекс в коррекции моторных нарушений кишечника
Опубликовано в журнале:
« МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ » №4, 2016г Э.П. ЯКОВЕНКО, д.м.н., профессор, Н.А. АГАФОНОВА, к.м.н., А.Н. ИВАНОВ, к.м.н., А.В. ЯКОВЕНКО, к.м.н.
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва
Синдром раздраженного кишечника (СРК) является одним из наиболее распространенных функциональных заболеваний кишечника. Кроме того, при многих заболеваниях органов пищеварения отмечаются симптомы, сходные с СРК. Принципы лечения СРК и СРК-подобных расстройств однотипны. В основе формирования основного симптома СРК – абдоминальной боли лежит спастическая или гипермоторная дискинезия, поэтому основной группой препаратов для ее купирования являются спазмолитики. Предпочтение отдается селективным спазмолитикам. Спарекс является отечественным дженериком известного с 1965 г. селективного кишечного спазмолитика мебеверина гидрохлорида, отличается наиболее доступной ценой среди аналогов.
Проведенное исследование, включающее 48 пациентов, показало высокую эффективность четырехнедельного приема Спарекса в дозе 200 мг 2 раза в сутки по купированию болевого синдрома, метеоризма и нормализации стула как при СРК, так и СРК-подобных нарушениях. Хороший и удовлетворительный результат, оцениваемый по 3-балльной шкале, получен у 87,5% больных. Полученные результаты позволили также сделать заключение о наличии у данного препарата не только выраженного спазмолитического эффекта, но и эукинетического действия – нормализации транзита химуса по кишке как при запорах, так и при диарее. Нормализация стула отмечена у 77,2% больных как при запорах, так и при диарее, у остальных больных выраженность нарушения стула снизилась более чем на 1 балл. В процессе исследования при использовании Спарекса побочных эффектов не отмечено.
Ключевые слова: синдром раздраженного кишечника (СРК), CРК-подобные нарушения, абдоминальная боль, мебеверина гидрохлорид, Спарекс
Синдром раздраженного кишечника (СРК) относится к функциональным заболеваниям, при которых механизмы развития симптомов не могут быть объяснены структурными изменениями желудочнокишечного тракта (ЖКТ). Согласно современным представлениям, СРК является психосоциальным расстройством с нарушением висцеральной чувствительности и двигательной активности кишечника, обусловленных или снижением порога восприятия боли, или увеличением интенсивности ощущения болевых импульсов при нормальном пороге их восприятия [1]. Однако при многих органических заболеваниях ЖКТ, таких как язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, желчнокаменная болезнь, хронический панкреатит и др., и несколько реже других органов и систем отмечаются симптомы, свойственные СРК. Этот факт позволил некоторым авторам высказать предположение о существовании синдрома перекреста СРК с другими заболеваниями или обозначить их как СРК-подобные расстройства или симптомы. Важно отметить, что принципы лечения СРК и СРК-подобных расстройств однотипны [2].
Во всем мире приблизительно 10–20% взрослого населения имеют симптомы, соответствующие СРК [3]. По данным большинства исследований, у женщин данное заболевание встречается приблизительно в 2 раза чаще, чем у мужчин, и пик заболеваемости приходится на самый активный трудоспособный возраст: 24–41 год.
В патогенезе СРК рассматриваются следующие факторы: нарушения моторики ЖКТ, висцеральная гиперчувствительность, расстройство взаимодействия в системе «головной мозг – кишка», вегетативные и гормональные сдвиги, генетические факторы и факторы окружающей среды, психосоциальные расстройства [4]. В последние годы большое значение в формировании СРК придается нарушениям кишечного микробиома после перенесенных кишечных инфекций [5, 6].
Диагностические критерии СРК (Римский консенсус III) включают: наличие рецидивирующей боли в животе или дискомфорта по крайней мере 3 дня в месяц за последние 3 месяца на протяжении не менее полугода в сочетании с двумя или более из нижеследующих признаков:
1. Купирование или уменьшение после дефекации.
2. Связь с изменением частоты стула.
3. Связь с изменением формы кала.
Симптомы, подтверждающие диагноз, но не являющиеся частью диагностических критериев СРК, включают:
1. Нарушение частоты стула: стул менее 3 раз в неделю или более 3 раз в день.
2. Нарушение формы кала: твердый или бобовидный, разжиженный или водянистый.
3. Натуживание на протяжении акта дефекации или императивный позыв, а также чувство неполного опорожнения кишечника.
4. Выделение слизи.
5. Наличие метеоризма.
Согласно Бристольской шкале формы кала, предлагается классификация СРК на следующие типы:
1. СРК с запором – при наличии твердого или бобовидного кала при более 25% из общего числа опорожнений кишечника, однако допускается и наличие разжиженного (кашицеобразного) или водянистого кала при менее 25% из общего числа опорожнений.
2. СРК с диареей, для которого характерно наличие кашицеобразного или водянистого кала при более 25% из общего числа опорожнений кишечника, одна- ко допускается и наличие твердого или бобовидного кала при менее 25% из общего числа опорожнений кишечника.
3. СРК смешанного типа, при котором имеет место чередование твердого или бобовидного кала и кашицеобразного или водянистого кала при 25% и более из общего числа опорожнений кишечника.
4. СРК неклассифицированного типа – при наличии недостаточной выраженности отклонений консистенции кала для вышеуказанных типов.
Необходимо отметить, что на протяжении болезни у одного и того же больного различные подтипы СРК могут варьировать [7]. Диагноз СРК требует исключения органической патологии ЖКТ, поэтому обязательным является наличие т. н. симптомов тревоги, требующих более тщательного обследования пациентов.
При любом из вариантов СРК ведущим симптомом является абдоминальная боль. Клинические варианты болевого абдоминального синдрома при СРК отличаются вариабельностью и многообразием. Боли в животе могут быть: тупыми, ноющими, распирающими, неопределенными, острыми, режущими, кинжальными, схваткообразными, жгучими, различной локализации и интенсивности.
Наиболее частой локализацией болей является нижняя часть живота. При выраженной интенсивности болей возможна иррадиация их в спину. Нередко боли усиливаются в вертикальном положении или появляются в левом подреберье или левой половине грудной клетки, что связано с подъемом и накоплением кишечных газов в самом высокорасположенном отделе толстой кишки – селезеночном углу. Купирование или снижение интенсивности данного типа болей наблюдается при отхождении газов, которое облегчается в коленно-локтевом положении больного, что обозначается термином «синдром селезеночного изгиба». Наличие последнего заставляет исключать кардиальную, васкулярную и легочную патологию, а также заболевания поджелудочной железы как причину болевого синдрома [8].
Главные механизмы развития абдоминальной боли обусловлены нарушением моторики кишечника и висцеральной гиперчувствительностью. Двигательная функция кишечника находится под контролем многочисленных регулирующих влияний (центральной, периферической, энтеральной нервных систем и желудочно-кишечных пептидов), которые определяют нормальный тонус и сократительную активность гладких мышц кишечной стенки.
При СРК в зависимости от состояния тонуса и пери- стальтической активности циркулярного и продольного слоев гладкой мускулатуры формируются два типа моторных нарушений:
1) ускоренный транзит химуса по кишке, обусловленный повышением пропульсивной активности продольного мышечного слоя кишки с развитием диареи;
2) замедленный транзит кишечного содержимого за счет гипертонуса циркулярной мускулатуры (спастическая дискинезия) толстой кишки с формированием запора.
Висцеральная гиперчувствительность рассматривается в качестве первичного патофизиологического механизма, который обусловливает возникновение и интенсивность абдоминальной боли при СРК [9, 10]. C висцеральной гиперчувствительностью связано появление болевых ощущений, моторных и секреторных нарушений в ответ на допороговые механические, термические, химические и другие стимулы. Этот феномен часто формируется в результате сенсибилизирующих факторов, таких как перенесенная кишечная инфекция, психоэмоциональный стресс, хронические физические перегрузки, нарушение нормального состава кишечной микрофлоры.
Определенное значение имеет наследственность, которая определяет реакцию организма на сенсибилизирующий фактор и/или на дальнейшее течение заболевания.
Частыми и нередко мучительными для пациента симптомами СРК являются вздутие или ощущение абдоминального растяжения, а также отрыжка и избыточное отделение газа через прямую кишку. Данные симптомы имеют минимальную интенсивность в утренние часы и усиливаются в вечернее время. В основе их формирования лежит не только увеличение объема внутрипросветного газа, но и снижение толерантности к растяжению кишечной стенки. Основными причинами избыточного содержания газа в кишке является увеличение его продукции кишечной микрофлорой, замедление транзита в результате спастической дискинезии, а также нарушение всасывания кишечной стенкой в кровь, в частности, при быстром транзите в период диареи.
Поскольку гипермоторные нарушения, приводящие к повышению давления в кишечнике, являются ведущим механизмом формирования абдоминальной боли и диспепсических симптомов при СРК и СРК-подобных расстройствах, для их купирования традиционно используются релаксанты гладкой мускулатуры и при необходимости дополнительно назначаются препараты для нормализации консистенции кала, состава кишечного микробиома, функции центральной нервной системы. Однако ведущая роль в терапии СРК принадлежит спазмолитикам, включающим несколько групп препаратов:
1. Препараты, действующие на этапе проведения нервного импульса/гуморального сигнала (нейротропные спазмолитики): холинолитические средства.
2. Препараты, действующие непосредственно на гладкомышечные клетки (миотропные спазмолитики): блокаторы натриевых каналов; блокаторы кальциевых каналов; донаторы оксида азота (нитраты); ингибиторы фосфодиэстеразы (производные изохинолина).
3. Препараты, влияющие на механизмы регуляции моторной активности кишечника: агонисты или антагонисты серотониновых рецепторов, агонисты опиатных рецепторов.
При СРК с запорами, если отсутствует эффект диеты (увеличение потребления диетических волокон до 25 г/сут), дополнительно к спазмолитикам в схему лечения включаются осмотические слабительные препараты (лактулоза, магнезиальное молочко, псилиум, макрогол 4 000 и др.)
Раздражающие слабительные для лечения СРК с запорами противопоказаны, поскольку могут провоцировать спастические сокращения кишки и усиливать болевой синдром [11]. При СРК с диареей одновременно со спазмолитиками возможно применение адсорбентов – карбоната кальция, активированного угля, дисмектита по 3 г в день в виде суспензии, а в ряде случаев кратковременно в качестве спазмолитика целесообразно использовать лоперамид – агонист m-опиатных рецепторов, подавляющий быстрые пропульсивные сокращения кишечника, что ведет к замедлению транзита каловых масс. При наличии избыточного бактериального роста в кишечнике, выраженном метеоризме, при выявлении условно-патогенной микрофлоры в посевах кишечного содержимого лекарственную терапию, независимо от типа СРК, рекомендуется дополнить назначением одного или двух семидневных курсов кишечных антисептиков широкого спектра действия (рифаксимин, фуразолидон, нифуроксазид и другие в общепринятых дозах), со сменой препарата в очередном курсовом лечении и последующим использованием по показаниям про- биотиков (Риафлора, Бифиформ, Линекс и др.).
В большинстве случаев при лечении пациентов с СРК предпочтение отдается миотропным спазмолитикам с селективным действием на гладкие мышечные клетки ЖКТ: мебеверин, пинаверия бромид. Одним из наиболее изученных селективных миотропных спазмолитиков для ЖКТ является гидрохлорид мебеверина. Экспериментальные исследования показали, что мебеверин обладает двумя эффектами. Первый из них сводится к блокаде быстрых натриевых каналов клеточной мембраны миоцита, что нарушает процессы поступление натрия в клетку, замедляет процессы деполяризации и прекращает вход кальция в клетку через медленные каналы. В результате снижаются процессы фосфорилирования миозина и быстро снимается спазм мышечного волокна (антиспастический эффект).
Второй эффект обусловлен снижением пополнения внутриклеточных кальциевых депо, что приводит лишь к кратковременному выходу ионов калия из клетки и ее гиперполяризации, предупреждающей развитие гипотонии мышечного волокна после купирования спазма. Этот эффект мебеверина выгодно отличает его от действия других миотропных спазмолитиков, вызывающих длительную гипотонию.
Хотя препарат применяется уже много лет (впервые он был зарегистрирован в 1965 г.), некоторые его свойства были изучены относительно недавно. В 1996 г. P.R. Evans и соавт. показали, что наряду со спазмолитическим действием мебеверин обладает прокинетической активностью [16].
В настоящее время в России в распоряжении врачей имеется доступное лекарственное средство на основе мебеверина – препарат Спарекс (производство отечественной компании «ЗАО «Канонфарма продакшн»).
Нами проведено исследование, целью которого была оценка клинической эффективности российского препарата Спарекс (МНН мебеверина гидрохлорид) в купировании абдоминального болевого синдрома и нарушений стула при СРК и СРК-подобных нарушений при заболеваниях ЖКТ с наличием органической патологии.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
После подписания информированного согласия в исследование было включено 48 больных (33 женщины и 15 мужчин) в возрасте от 18 до 57 лет. Средний возраст 35,6 года. Критерии включения пациентов в исследование: возраст старше 18 лет, наличие у больных клинических симптомов, свойственных СРК.
Критерии исключения пациентов из исследования: беременность или период кормления, наличие онкологических заболеваний, а также патологии ЖКТ, требующей хирургического лечения, перенесенные в анамнезе операции на брюшной полости, за исключением аппендэктомии и холецистэктомии, наличие болезни Крона, язвенного колита или другого заболевания органов пищеварения в фазе обострения, а также декомпенсированных заболеваний других органов и систем, препятствующих достоверной оценке эффективности препарата. По нозологическому принципу и методу лечения были сформированы 3 группы: группу 1 составили 15 пациентов с СРК с диареей; группу 2 – 17 пациентов с СРК с запорами. В группу 3 вошло 16 пациентов со спастической дискинезией толстой кишки при различных заболеваниях органов пищеварения в фазе ремиссии, из них 9 пациентов с язвенной болезнью, у которых при эндоскопическом исследовании выявлялись рубцовые изменения луковицы двенадцатиперстной кишки; 7 – с дивертикулярной болезнью толстой кишки без признаков дивертикулита. Все больные принимали Спарекс по 200 мг 2 раза в сутки за 20 мин до еды на протяжении 4 недель. Больным с диареей дополнительно назначали кишечные адсорбенты (смекту в общепринятых дозах) через 1 ч после еды до нормализации стула. Больные с запорами дополнительно получали псилиум или лактулозу или макрогол 4 000 в индивидуально подобранных дозах до восстановления стула. В ряде случаев пациентам назначался психотропный препарат по согласованию с психотерапевтом. Всем больным было рекомендовано соблюдение диеты в соответствии с типом CРК или основным заболеванием.
Наряду с общепринятыми клинико-лабораторными тестами, обследуемым больным проводилась колоноскопия, УЗИ органов брюшной полости, по показаниям – эзофагогастроскопия. Степень выраженности симптомов оценивалась с использованием балльной системы, при этом выделялась легкая степень (1 балл), если симптом не нарушал активности больного и не требовал приема лекарств, средняя степень (2 балла), если симптом не нарушал активности больного, но требовал «самопомощи» (прием лекарств, изменение ритма приема и качества пищи и др.), тяжелая степень (3 балла) – симптом нарушал активность больного, и для его купирования требовалась врачебная помощь. Выраженность симптомов оценивалась до начала лечения, ежедневно в процессе терапии и после ее окончания. При оценке эффективности лечения выделяли: хороший результат – полное прекращение симптомов и сохранение ремиссии не менее недели после окончания лечения; удовлетворительный результат – уменьшение выраженности симптомов на 1 балл; неудовлетворительный результат – симптомы без существенной динамики.
Из 48 больных, включенных в исследование, 46 полностью закончили лечение, 2 выбыли из исследования, т. к. не явились на окончательный визит.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
До лечения у всех включенных в исследование пациентов имел место болевой синдром различной степени выраженности, которая суммарно составила 2,7 балла. У 33 (68,8%) больных боли ассоциировались с запорами, выраженность которых составила 2,6 балла, а у 15 (31,2%) – с диареей с выраженностью 2,4 балла. После 4-недельной комплексной терапии с включением миотропного спазмолитика Спарекс у большинства больных отмечена положительная динамика. Болевой синдром полностью купировался у 77,1% больных и сохранялся только у 11 (22,9%), при этом степень выраженности его значительно уменьшилась (с 2,7 до 1,2 балла, р Таблица 1.
Динамика клинических симптомов у наблюдаемых больных к окончанию курсового лечения препаратом Спарекс
| Признаки | Количество больных | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| До лечения (n = 48) | Окончание лечения (n = 46) | |||||
| n | % | Выраженность в баллах | n | % | Выраженность в баллах | |
| Абдоминальные боли | 48 | 100 | 2,7 ± 0,3 | 11* | 22,9 | 1,2 ± 0,1* |
| Диарея | 15 | 31,2 | 2,4 ± 0,4 | 4* | 8,3 | 1,1 ± 0,3* |
| Запоры | 33 | 68,8 | 2,6 ± 0,2 | 7* | 14,5 | 1,2 ± 0,1* |
| Метеоризм | 39 | 81,3 | 2,3 ± 0,4 | 23* | 47,9 | 1,08 ± 0,2* |
| * Различие показателей до и после лечения статистически достоверно (р | ||||||
Оценка эффективности курсового лечения препаратом Спарекс представлена в таблице 2.
Таблица 2.
Эффективность курсового лечения, включающего Спарекс, у наблюдаемых больных
| Результат лечения | Группы больных | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| СРК с диареей (n = 15) | СРК с запором (n = 17) | Спастическая дискинезия толстой кишки (n = 16) | Всего (n = 48) | |||||
| n | % | n | % | n | % | n | % | |
| Хороший | 9 | 60 | 10 | 58,8 | 10 | 62,5 | 29 | 60,4 |
| Удовлетворительный | 4 | 26,7 | 5 | 29,4 | 4 | 25 | 13 | 27,7 |
| Неудовлетворительный | 2 | 13,3 | 2 | 11,8 | 2 | 12,5 | 6 | 12,5 |
Хороший и удовлетворительный результат курсового лечения, включающего Спарекс, получен у подавляющего большинства вошедших в исследование больных (87,5%), независимо от характера моторных нарушений кишечника и от наличия или отсутствия органической патологии органов пищеварения. Неудовлетворительный результат лечения отмечен у 6 (12,5%) больных, включая двух пациентов, исключенных из исследования. Следует отметить хорошую переносимость и безопасность препарата.
Побочных эффектов во время курса лечения не было отмечено. Гематологические и биохимические показатели крови до и после лечения сохранялись в пределах нормы.
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
При функциональных и органических заболеваниях кишечника большая роль отводится симптоматической терапии, направленной в первую очередь на восстановление моторной функции кишечника. С нарушениями последней связывается развитие таких симптомов, как абдоминальная боль, нарушения стула и метеоризм. В купировании данных симптомов традиционно используются спазмолитики, включая мебеверин [12]. В связи с этим проведенное нами изучение эффективности спазмолитика Спарекс в купировании болевого синдрома и диспепсических расстройств как при СРК, так и при органической патологии ЖКТ является актуальным.
Проведенное нами исследование показало высокую эффективность четырехнедельного приема мебеверина (Спарекс) в дозе 200 мг 2 раза в сутки в купировании болевого синдрома, метеоризма и нормализации стула как при СРК, так и при органических заболеваниях органов пищеварения. Анализ литературы свидетельствует, что, начиная с 1965 г., после внедрения мебеверина в клиническую практику, были проведены многочисленные исследования по оценке его эффективности и безопасности при лечении СРК. Так, в ряде двойных слепых исследований эффективность в купировании абдоминального болевого синдрома и нарушений стула оказалась статистически выше по сравнению с плацебо [13].
Проведены также сравнительные исследования эффективности мебеверина и других миотропных спазмолитиков по купированию симптомов СРК [14, 15].
Одной из важных задач в лечении больных с заболеваниями органов пищеварения является нормализация стула. Последнее достигается использованием препаратов, восстанавливающих нормальный транзит и консистенцию кишечного химуса. В проведенном нами исследовании мебеверин (Спарекс) использовался как при запорах, так и при поносах.
Различия в ведении данных групп больных были связаны с назначением препаратов, нормализующих консистенцию кала. Нормализация моторной функции кишечника и связанных с ней нарушений стула (по клиническим признакам) наблюдалась у 37 из 48 (77,2%) больных, включенных в исследование.
Полученные нами результаты согласуются с данными P.R. Ewans et al., которые в своем исследовании показали, что оральный прием мебеверина оказывал регуляторный (нормализующий) эффект на моторную функцию кишки у больных СРК (как с запорами, так и с диареей) и не влиял на моторную функцию кишки у здоровых [16].
Капсулы Спарекс ® пролонгированного действия содержат полимерную матрицу, в которой равномерно распределено лекарственное вещество.
После приема капсулы на поверхности матрицы образуется гелевый слой, который регулирует высвобождение мебеверина с заданной скоростью, что обеспечивает необходимую концентрацию активного вещества в разных отделах ЖКТ в течение не менее 12 ч (рис.).
Это уменьшает частоту приема; устраняет раздражающее действие лекарственного вещества на ЖКТ; уменьшает вероятность проявления побочных эффектов.
Рисунок. Спарекс ® (спазмолитическое средство)
В проведенном нами исследовании при использовании мебеверина (Спарекс) как в виде монотерапии, так и в сочетании с препаратами, нормализующими консистенцию кала, не отмечено побочных эффектов. Аналогичные данные по оценке безопасности и переносимости мебеверина были получены в клинических исследованиях с участием более чем 3 500 пациентов. Практически во всех исследованиях доказана хорошая переносимость и безопасность препарата независимо от дозы (до 800 мг/сут) и длительности применения (до 12 недель непрерывно). А.М. Connell в своем исследовании отметил, что отсутствие побочных эффектов при приеме мебеверина дает препарату преимущества над стандартными антихолинергическими средствами, которые оказывают влияние не только на орган-мишень, но и на другие системы организма [17].
В метаанализе исследований 8 препаратов, обычно используемых при лечении СРК, мебеверин занимает первое место по отсутствию побочных эффектов [12]. В редких случаях сообщалось об аллергических кожных реакциях и слабости. Полученные нами результаты исследования эффективности российского препарата на основе мебеверина Спарекс, а также анализ литературных данных позволяют сделать заключение о наличии у данного препарата не только выраженного спазмолитического эффекта, способного быстро и эффективно купировать болевой синдром, обусловленный спазмом гладкой мускулатуры кишечника, но и эукинетического действия (нормализация транзита химуса по кишке). Это является обоснованием для применения препарата как при запорах, так и при диарее. Спарекс является эффективным и безопасным препаратом в лечении абдоминального болевого синдрома, обусловленного наличием СРК или вторичными моторными нарушениями при многих гастроинтестинальных заболеваниях.
Кроме того, его применение в схемах терапии этих заболеваний экономически доступнее аналогов, а значит, имеет более высокий коэффициент приверженности пациента к назначенному лечению.
В клинической практике могут быть рекомендованы следующие схемы ведения пациентов с СРК и СРК-подобными расстройствами с включением препарата Спарекс:
Схема терапии больных СРК с запором:
1. Диета – пища в теплом виде, малошлаковая, не раздражающая, с мягкими составными компонентами, возможно добавление пищевых волокон (отруби).
2. Спарекс ® 200 мг (1 капсула) 2 раза в день, 2–4 недели.
3. Псилиум, или лактулоза, или макроголь 4 000 в индивидуально подобранной дозе при недостаточной эффективности диеты.
4. При наличии психоэмоциональных расстройств – назначение психотропных препаратов с участием психоневролога.
5. Физиотерапевтическое лечение с участием физиотерапевта.
Схема терапии больных СРК с преобладанием диареи:
1. Диета – пища в теплом виде, малошлаковая, не раздражающая, с мягкими составными компонентами.
2. Спарекс ® 200 мг 2 раза в день, 2–4 недели.
3. Кишечный антисептик (Рифаксимин 200 мг 2–3 раза в день или нифуроксазид 200 мг 3 раза в день или др.) в течение 6–7 дней.
4. Кишечные адсорбенты (смекта, или маалокс, или фосфалюгель и другие в стандартных дозах 3–4 раза в день через 1 час после еды, 7–10 дней).
5. При необходимости – прием психотропных препаратов, проведение физиотерапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Drossman DA, Camilleri M, Mayer EA, Whitehead WE. AGA technical review on irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 2002, 123: 2108-31.
2. Farrokhyar F, Marshall JK, Easterbrook B et al. Functional Gastrointestinal Disorders and Mood Disorders in Patients with Inactive Inflammatory Bowel Disease: Prevalence and Impact on Health. Inflamm Bowel Dis, 2006, 12(1): 38-45.
3. Esposito I, de Leone A, Di Gregorio G, Giaquinto S, de Magistris L, Ferrieri A, Riegler G. Breath test for differential diagnosis between small intestinal bacterial overgrowth and irritable bowel disease: An observation on nonabsorbable antibiotics. World J Gastroenterol., 2007, 13(45): 6016-6021.
4. Camilleri M, Lasch K and Zhou W. Irritable bowel syndrome: Methods, mechanisms, and pathophysiology. The confluence of increased permeability, inflammation, and pain in irritable bowel syndrome. Am J Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2012, 303: 775-785.
5. Spiller R and Lam C. An update on post-infectious irritable bowel syndrome: Role of genetics, immune activation, serotonin and altered microbiome. J Neurogastroenterol Motil., 2012, 18: 258-268.
6. Andresen V, Lowe B, Broicher W, Riegel B, Fraedrich K, von Wulffen M et al. Post-infectious irritable bowel syndrome (PI-IBS) after infection with Shiga-like toxin-producing Escherichia coli (STEC) O104:H4: A cohort study with prospective follow-up. United European Gastroenterology Journal, 2016, 4(1): 121-131.
7. Drossman DA. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III Process. Gastroenterology, 2006, 130(5).
8. Яковенко Э.П., Агафонова Н.А., Яковенко А.В., Иванов А.Н., Прянишникова А.С., Краснолобова Л.П. Роль моторных нарушений в механизмах формирования клинических проявлений синдрома раздраженной кишки (СРК) и СРК-подобных нарушений. Вопросы терапии. Consilium Medicum, 2011, 1: 69-73.
9. Whitehead WE, Crowell MD, Davidoff AL et al. Pain from rectal distension in women with irritable bowel syndrome. Dig. Dis. Sci.,1997, 42: 796-804.
10. Bueno L, Fioramonti J, Delvaux M et al. Mediators and pharmacology of visceral sensitivity: from basic to clinical investigations. Gastroenterology 1997, 112:1714–43.
11. Ramkumar D, Rao SS. Efficacy and safety of traditional medical therapies for chronic constipation: systematic review. Am J Gastroenterol., 2005, 100: 936-971.
12. Poynard T, Naveau S, Mory B, Chaput JC. Metaanalysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment. Pharmacol. Ther., 1994, 8: 499-510.
13. Thasman-Jones C. Mebeverine in patient with the irritable colon syndrom: double blind study. N. Z. Med. J. 1973, 77: 232-235.
14. Grillage MG, Nankani JN et al. A randomized, double-blind study of mebeverine versus dicyclomine in the treatment of functional abdominal pain in young adults. Br. J Clin. Pract., 1990, 44: 176-179.
15. Tudor GJ. A general practice study to compare alverine citrate with mebeverine hydrocloride in the treatment of irritable bowel syndrome. Br. J Clin. Pract., 1986, 40: 276-278.
16. Evans PR, Bak Y-T, Kellow JE. Mebeverine alters small bowel motility in irritable bowel syndrome. Aliment. Pharmacol. Ther., 1996, 10: 787-793.
17. Connel AM. Physiological and clinical assessment of the effect of the musculotropic agent mebeverin on the human colon. Br. Med. J. 1965, 2: 848-851.
